Léčba mužské neplodnosti

Většinu problémů lze účinně řešit

Současné možnosti diagnostiky, léčby a asistované reprodukce dávají šanci na otcovství i mužům, kteří by před 20 lety nemohli mít biologicky vlastní dítě. Ve velkém množství informací, které jsou dnes k dispozici, se obtížně orientuje i lékař, natož pacient, který doufá, že moderní technologie překonají všechny překážky. Informace, že vše lze vyřešit u každého k plné spokojenosti, rychle, s úspěchem a bez velkých nákladů, vyvolávají někdy mylný pocit všemohoucnosti medicíny. Většinu problémů však vyřešit lze. Problémy mužské neplodnosti se zabývá medicínská specializace – andrologie. Cílem andrologické péče je stanovení účinného postupu v několika navazujících krocích:

Diagnostika (vyšetření) směřující k odpovědi na otázky:
Jde o stav řešitelný ve smyslu obnovení přirozené plodnosti, či nikoli? Jaké následky má postižení pro organizmus muže kromě neplodnosti? Pokud nelze dosáhnout otehotnění přirozenou cestou, jaký postup asistované reprodukce má největší šanci na úspěch?

Ve vztahu k asistované reprodukci jsou podstatné tyto věci:

• předpověď úspěchu asistované reprodukce z hlediska mužského faktoru infertility,
• zhodnocení možnosti přenosu defektu na budoucí děti,
• příprava muže k asistované reprodukci ke zvýšení pravděpodobnosti úspěchu asistované reprodukce.

Andrologická predikce (předpověď)

Významnou prediktivní hodnotu má základní spermatologické vyšetření. Tak, jak je často prezentované (opakovaná azoospemie, oligo- asthenozoospermie), nemá pro účel predikce velký přínos. I zcela rutinně stanovované hodnoty pH, objemu, viskozity a doby kolikvace informují o funkci prostatických žlaz a semenných váčků. Tak lze již získat informaci o efektu hormonálního prostředí na přídatné žlázy, je-li současně k dispozici doba sexuální karence před odběrem.

Hodnocení motility je obvykle velmi orientační, hodnocení morfologie často zcela chybí – přitom tyto hodnoty ovlivňují výrazně schopnost fertilizace ova in vitro. Spermiologické vyšetření na pracovištích asistované reprodukce je často pojímáno jen jako hodnocení materiálu k případné IVF či IVF-ICSI. Podrobnější vyšetření je z hlediska androloga důležité hlavně u párů, které mají za sebou několik embbryotransferů a mezi nimi několik spermiogramů provedených v delších časových odstupech. Spermiogram je funkčním vyšetřením varlat, semenných cest a akcesorních pohlavních žláz. Má výpovědní hodnotu i z hlediska předpovědi (predikce) vývoje testikulárních funkcí. Muž po úspěšné asistované reprodukci může mít zdravé dítě, ale má stále stejná varlata jako před asistovanou reprodukcí. Nejmodernější analyzátor spermatu – Sperm Quality Analyzer – Vision umožňuje páru prohlédnout si spermie na obrazovce, spolu s ošetřujícím lékařem zhodnotit jejich stavební i funkční stav a uložit záznam v digitalizované podobě. Záznam si lze pak kdykoli porovnat s nálezem po léčbě. Nález si muž – budoucí otec může uchovat, protože po určité době může chtít být rodičem podruhé.

Druhým důležitým andrologickým faktorem predikce je hormonální prostředí pacienta. Obvyklá stanovení hladin gonadotropinů, prolaktinémie a testosteronémie často nestačí. Je třeba hodnotit vztahy hypotalamo-hypofyzárně-gonadální (HHG = osa mezimozek – podvěsek mozkový – pohlavní žlázy), dát je do korelace s androgenní aktivitou nadledvinovou, hodnotit poměr mezi vazebnými plazmatickými proteiny (SHBG, albumin) a vztahem testosteronu a estrogenů Antiandrogenní aktivita prolaktinu (na úrovni centrálního nervového systému – CNS), progesteronu a kortizolu (na úrovni CNS a varlat) může ukazovat na kauzálně řešitelnou příčinu poruchy spermiogeneze i na možnosti aktuální přípravy k asistované koncepci.

Dynamické vyšetření HHG osy poskytnou LHRH (GnRH – gonadotropine releasing hormon) test, tamoxifenový test a hCG (choriongonadotropinový) test. Morfologické poměry (stavbu) hypotalamu a hypofýzy nejlépe objasňuje magnetická nukleární rezonance.Veškeré nálezy je nutno korelovat s věkem a klinickým stavem pacienta. Zde je řada detekovatelných prediktivních faktorů (známky celkové andropenie – habitus, kožní adnexa, hypotrofie či hypoplázie testes, prostaty, semenných váčků, disociace epididymis od testis) které vyžadují detailnější přístrojové a laboratorní vyšetření.

Prediktivní hodnotu ve smyslu „zda se pokoušet o asistovanou reprodukci“ má vyšetření genetické, které je důležitou samostatnou kapitolou.

Příprava muže k asistované koncepci

Je-li indikována asistovaná reprodukce, je v zájmu všech účastněných, aby pravděpodobnost úspěchu byla co největší. Čím složitější, delší a pracnější postup, tím větší zklamání, není-li úspěšný. Důležitá je i ekonomická stránka. Je-li zachována integrita HHG osy (osa: mezimozek – podvěsek mozkový – varlata), např. u nonobstrukční azoospermie s andropenií a s adekvátní reakcí gonadotropinů (nebo alespoň FSH), usuzujeme na alespoň částečné zachování fyziologické regulace tvorby spermií. Medikamentózní zásah do HHG osy je obvykle úspěšný. Předpokladem pro zlepšení průtoku krve varlaty a řešení nedostatku testosteronu ve tkáni varlat je dosažení průtoku krve varlaty s nízkým odporem tkáně v oblasti tepének a s normálním žilním odtokem při funkčním systému žilních chlopní. Leydigovy buňky jsou schopny produkovat dostatek testosteronu jen při dostatečném přísunu kyslíku, živin a nepřítomnosti negativních faktorů vznikajících při přerušovaném průtoku krve. Hladina testosteronu ve tkáni varlat testosteronu v periferní krvi až stonásobně vyšší. Podobně je ovlivněn metabolizmus Sertoliho buněk, které poskytují „metabolický servis“ buněčné řadě spermiogeneze.  Objem tkáně varlete by měl být alespoň 10-12 ccm. Pokud je objem tkáně menší než 6 ccm, výrazně klesá pravděpodobnost získání zárodečných buněk i při mikrochirurgickém odběru.

Negativním faktorem předpovědi úspěchu při mikrochirurgickém odběru zárodečné tkáně je u mužů s azoospermií porušená integrita osy mezimozek – podvěsek mozkový – varlata. U azoospermie s normální průchodností semenných cest můžeme zjistit nedostatek testosteonu bez adekvátní odpovědi v oblasti tvorby hormonů podvěsku mozkového (tvorbu spermií reguluje FSH = folikuly stimulační hormon, tvorbu tetsosteronu LH – ICSH = luteotropní, intesticiální buňky stimulující hormon). Svoji roli zde hraje inhibinový a aktivinový systém varlat (inhibin a aktivin jsou informační molekuly produkované buňkami varlat pro podvěsek mozkový a mezimozek). Vyšetření hladin inhibinu B je však považováno za nákladné i v zemích s kvalitním systémem financování zdravotnictví. Ze zkušeností vlastních i z literárních údajů vyplývá, že hodnocení hladiny sérového FSH má určitou (i když limitovanou) prediktivní hodnotu. Pokud je hladina FSH nižší než 20,3 IU/l (tj. mezi horní hranicí normy a 20,3 IU/l), lze očekávat lepší výsledek mikrochirurgického odběru (Tournaye 2001). Intratestikulární deficit testosteronu lze medikamentózně podstatně lépe ovlivnit při zachované funkci HHG osy. V opačném případě je to obtížné i při dobré testikulární hemoperfuzi.

Dobrá mikrocirkulace a nutrice tkáně testis je základním předpokladem úspěchu přípravy. Postižení cévní může být vrozené – kongenitální (vzácné arteriovenózní malformace), kongenitální + získané (elastinová, kolagenní deficience stěny žilní + zvýšení nitrobřišního tlaku při zdvihání břemen = varikokéla) či jen získané (vaskulitidy, arteriosklerotické postižení při kouření cigaret, poruchách metabolizmu cholesterolu a lipidů). Podle příčiny indikujeme terapii – operační (mikrochirurgická exstirpace A-V malformace, mikrochirurgická varikokélektomie) či medikamentózní (endoteliálně aktivní látky, hemorheologika, vazodilatancia, alfa-adrenergní venotonika). Pro hodnocení hemopefúze testes před rozhodováním o léčbě a asistované reprodukci je důležité dopplerovské vyšetření varlat a jejich cév. Výhodou tohoto vyšetření je získání množství důležitých informací zcela bez bolesti a bez zátěže tkáně.

Ovlivnění zachované HHG osy je možné na úrovni hypofyzární: stimulace pomocí analog GnRH, substitucí hypofyzárních hormonů či jejich funkcí – FSH, hCG, či pomocí rebound fenoménu vyšších dávek androgenů (prostřednictvím hypotalamu). Hypofýzu stimulují blokátory estrogenních receptorů (clomiphen dihydrogencitrát, tamoxifen), které lze podávat perorálně. Substituční dávky androgenů zde nejsou indikovány, jejich podávání je kontraproduktivní – útlumem HHG osy mohou snižovat intratestikulární hladinu testosteronu.

Příprava může významně zvýšit úspěšnost operačního získání zárodečných buněk. Šetrné mikrochirurgické techniky „sperm retrieval techniques“ – nahradily dříve užívané MESA („microepididymal sperm aspiration“) a TESE („testicular sperm extraction“). Ani dobrá příprava a perfektní provedení operace však nezaručují 100% úspěch. H. Tournaye (2001) se zabýval získáním zárodečných buněk u mužů s azoospermií. Kromě zajímavého motta „azoospermia is not a diagnosis, azoospermia is a symptom“ přinesla jeho práce řadu praktických informací. Podle vlastních zkušeností (GEST, Centrum reprodukční medicíny, Praha 5) lze zcela souhlasit s jeho pojetím mikrochirurgického odběru zárodečné tkáně z epididymis a testis „sperm recovery (retrieval) technique – SRT“.

Je možné doporučit tento postup:

• snažit se předpovědět úspěšnost odběru,
• zabránit poškození varlete odběrem s následným zhoršením hormonální aktivity,
• zvolit raději méně invazivní aspiraci z nadvarlete než invazivnější odběr tkáně z testis,
• při odběru tkáně z testis volit postup od méně invazivních vícečetných miniincisí s mikrodisekcí intralobulárně, a teprve při neúspěchu invazivnější cirkumferenciální incisi tunica albuginea s mikrodisekcí translobulární (větší poškození cév, které probíhají v interlobulárních septech).
• snažit se o kryoprezervaci tkáně testis.

Tento přístup vyžaduje možnosti podrobné předoperační diagnostiky a peroperačního embryologického hodnocení vzorků tekutiny z kanálků nadvarlat (aspirátu z epididymis) a tkáně odebrané z varlat.

Dostatečné zvětšení umožňuje velmi dobře diferencovat naplněné kanálky epididymis vhodné k aspiraci. Množství aspirované tekutiny může být velmi malé, proto i při „neúspěšné“ aspiraci vyplachujeme jehlu kultivačním médiem, často jsou zachyceny spermie teprve v této tekutině. Nejsou-li dle peroperačního embryologického vyšetření v aspirátu přítomny zárodečné buňky, pokračujeme incizí tunica albuginea testis (stěny varlete). Incise vedeme podle anatomického uspořádání tepen v interlobulárních septech (přepážky mezi lalůčky), vždy podélně s jejich průběhem, nikdy příčně na jejich průběh. Tepenné uspořádání lze ozřejmit peroperačním dopplerovským vyšetřením (CFM = color flow mapping). Toto vyšetření podá také informaci o kvalitě arteriálního zásobení určitého lobulu (lalůčku) tkáně varlete. Lepší hemoperfuze zvyšuje pravděpodobnost úspěchu při odběru. Odběr je přesto někdy hledáním jehly v kupce sena. Miniincize tunica albuginea o délce 2-3 mm provádíme hrotem srpkovitého („sickle“) skalpelu na jedno použití, při dostatečném zvětšení, které umožňuje vyhnout se drobným tunikálním vénám. Ty mají při časté poruše venózní evakuace tendenci ke krvácení, což výrazně zhoršuje přehled ve velmi malém operačním poli. Zvětšení musí být voleno racionálně, v rozmezí 8 x – 20 x. Pokud zvětšíme operační pole o velikosti 5 x 5 mm přes celou obrazovku monitoru, není jednoduché se v něm pohybovat. Operačním mikroskopem či kamerou není možné spatřit zárodečné buňky. Ty vyžadují zvětšení nejméně 100 x (optimálně 300 x – 500 x). Před odběrem hodnotíme šířku, náplň, barvu testikulárních kanálků a podle nálezu vybíráme vhodné segmenty k odběru tkáně. Odebíráme část subtunikálně uložených testikulárních kanálků, vzorek o velikosti 2×2 – 2×3 mm.

Nejsou-li ve vzorku zárodečné buňky, nebo nejsou-li v dostatečném počtu a kvalitě, můžeme mikrodisekcí odebrat z téže incize druhý, hlubší vzorek, případně dle volumu testis i vzorek třetí. Vzorky z větší hloubky jsou vždy menší. Při mikrodisekci dbáme, abychom nezpůsobili krvácení. Případné krvácení stavíme až po ukončení odběru z miniincize pomocí termokoagulační či bipolární sondy (pinzety) s velmi jemným hrotem. Incizi uzavíráme atraumatickým plně resorbovatelným šicím materiálem Vicryl 4/0 (USA), s jehlou užívanou k očním operacím.

Nejsou-li ve vzorcích z jedné incise přítomny zárodečné buňky, provádíme incise další („multiple biopsy technique“), opět s peroperační zpětnou vazbou na embryologa. Na jednom varleti provádíme podle objemu testis maximálně 5 až 7 miniincizí s odběrem maximálně 15 vzorků o velikosti 2×3 až 1×1 mm. Vzorky by měly být o hmotnosti do 15 mg tkáně (běžné bioptické vzorky jsou o hmotnosti kolem 500 mg). Nevýhodou je, že takto malé vzorky se špatně kryokonzervují (zmražují), proto po „mapování“ tkáně varlete můžeme při dostatečném objemu varlete ke kryoprezervaci zvolit vzorek o větším objemu, maximálně do velikosti 3×5 mm. Vzorek lze odebrat i z 3 mm incize po mikrodisekci s šetrným „vytažením“ tkáně zpod tunica albuginea.

Po ukončení odběru tkáně kontrolujeme nepřítomnost krvácení z incizí s opakovaným oplachem stěny varlete (tuniky albuginey) fyziologickým roztokem, pečlivě rekonstruujeme tunica vaginalis testis, suturu (steh) obalů provádíme Vicrylem 3/0 – 4/0, suturu kůže Vicrylem 3/0 rapid s atraumatickými jehlami. Výkon by měl být „patient friendly“: nebolestivý (celková anestézie), pokud možno bez nutnosti hospitalizace, se zvládnutím pooperační bolesti vhodnými analgetiky a s prevencí infekce, proto jej provádíme v antibiotické cloně.

Operační rána na šourku je kryta sterilním obvazem po dobu 24 hodin, poté volíme otevřené ošetření s tím, že pacient se může sprchovat a do slipů si vkládá sterilní čtverec mulu. Pooperační analgezii většina pacientů potřebuje jen na první noc po operaci (např. Tramadol kapky). Operace je subjektivně méně nepříjemná nežli např. stomatologické ošetření zubního kazu. Tímto postupem byly získány spermie u 66 % operovaných mužů (Poláková et al. 2003).

Z andrologického hlediska existuje ještě jeden důležitý rozměr mužské infertility. Jde o hormonální stav mužského organizmu.

„Androcheck“ koncepce

Koncepce vychází ze znalosti účinku androgenů na cílové tkáně a orgány. Je známa nutnost dostatečných hladin androgenů pro reprodukční a sexuální funkce (spermiogeneze, erekce, ejakulace). Androgeny je však ovlivňován metabolizmus proteinů v celém organizmu. Proteosyntéza a obnova tkání při dlouhodobém nedostatku androgenů může být nedostatečná Problémy se týkají tkáně svalové, kostní, produkce imunoglobulinů, erythropoetinu, centrální i periferní nervové soustavy, funkcí kardiovaskulárního systému a metabolizmu lipoproteinů. Následky plynoucí z nedostatku testosteronu jsou podobné klimakterickým potížím u žen. Osteoporóza, snížení pohyblivosti při svalové ochablosti, relativní imunodeficience, zhoršení kognitivních schopností CNS (paměť, učení), akcelerace arteriosklerózy, psychické obtíže (deprese) a sexuální dysfunkce se týkají všech mužů s poruchou hormonání funkce varlat.

Perspektiva stárnutí je nevyhnutelná. U muže je fyziologicky nejvyšší hladina androgenů mezi 24. – 30. rokem života. Poté dochází fyziologicky k pomalému poklesu s velkými interindividuálními variacemi. Ve věku 65 let je hladina testosteronu oproti 25. roku života přibližně poloviční. Pokud má pacient testosteronémii nižší již mezi 20. a 30. rokem života, může pokles sledující věk pacienta dosáhnout výrazné andropenie v relativně mladém věku (mezi 35 – 45. rokem), se všemi negativními následky.

Snížená hladina androgenů je v příčinné souvislost s akcelerací biologického stáří se všemi organickými onemocněními a snížením psychické kondice. Na tyto problémy je nutné myslet u infertilních mužů již v mladém věku. Většina z nich je ve věku mezi 20-35 lety, tj. v období, kdy by měli mít hladiny androgenů nejvyšší za celý život. Snížené sérové hladiny androgenů, hormonální dysbalance a dysregulace tvorby androgenů jsou detekovatelné u většiny infertilních mužů. Nálezy andropenie jsou časté i u obstrukčního postižení semenných cest. Pozánětlivé fibroproliferativní změny kromě semenných cest postihují často i cévní systém varlat. I u vrozeného postižení při chybejícím chámovodu (vas deferens) lze nalézt snížení tepenného průtoku varlete, když chybí perfúzní gradient chybějící tepny chámovodu.

Snížená hladina hormonů v mladém věku nemusí být nijak subjektivně pociťována, neboť nebolí, stejně jako porucha spermiogeneze. Po uspokojení touhy po dítěti pacienti často na další diagnostiku a léčbu zapomenou. Pokud je ve starším věku postihnou potíže související s andropenií, nejsou již ošetřováni na pracovištích asistované reprodukce.Navštěvují ordinace urologů, sexuologů, ortopedů, neurologů, angiologů, kardiologů a andrologů. Pracovišti asistované reprodukce zde chybí zpětná vazba. Lékařům výše zmíněných odborností chybí někdy informace, někdy čas, energie a motivace hledat nové asociace polymorfních potíží svých pacientů. Na hormonální problémy proto myslí nejčastěji endokrinolog a androlog. Efekty léčby např. cévního onemocnění varlat jsou v 5. a 6. dekádě života podstatně menší než v dekádě 2. a 3. Můžeme se setkat s tím, že gynekolog rozmluví infertilnímu pacientovi naplánovanou varikokélektomii, neboť z jeho hlediska je efekt příliš za dlouhou dobu.

Androcheck koncepce spočívá hlavně v hledání souvislostí mezi hormonálním stavem muže a léčbou (prevencí) onemocnění tkání a orgánů, které jsou ovlivňovány androgeny. _____________________________________________________________

Vladimír Kubíček, MUDr., CSc.

kubicekmudr@iol.cz

Centrum andrologické péče

České Budějovice, U Tří lvů 4

GEST – Centrum reprodukční medicíny

Praha 5, Nad Buďánkami 24/II.